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Forschungsgruppen

AlloStem: An unprecedented immunology programme

AlloStem is a cutting-edge blood and marrow transplantation research programme funded by the European Commission that will run for 42 months with the participation of leading immunologists and clinical scientists forming a consortium of 29-strong partners. AlloStem is an ambitious programme dedicated to improving cancer and leukaemia therapies and is being spearheaded by Professor Alejandro Madrigal, Scientific Director of The Anthony Nolan Trust in London, UK.

AlloStem secured the €8 million euro grant awarded by the European Commission, overcoming stark competition from Europe's most eminent research groups. This grant represents a watershed in European Union medical research funding and is so far the largest grant ever awarded to an immunotherapy programme in the region.

An ambitious project

As a joint research venture, AlloStem focuses on the development of new technologies in the field of stem cell transplantation and the transformation of these technologies into clinical applications for the treatment of leukaemia and other haematological malignancies to increase the chance of patient survival.

Over the last 30 years, improvements in chemotherapy and the use of external agents have been progressing steadily. Despite these advances, haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) remains the only therapy that can result in long-term, disease-free survival for many patients, especially those suffering relapses following initial chemotherapy.

At present, allogeneic HSCT can carry some post-transplant complications, mainly due to recurrence or progression of the disease and infections due to immuno-protection deficiency. The AlloStem project aims to increase the number of patients that could benefit from HSCT with the use of immunotherapy. Hence, the scientific and technological objectives of this project are to develop new immunotherapy strategies based on the analysis of the patient's immune responses.

An unparalleled international network

The teams participating in this project include 29 centres-of-excellence from 13 different countries across the world. With the addition of a group of associate partners, AlloStem represents over 50 scientific and clinical research groups from 19 different countries. These groups comprise of leading clinicians and scientists in the fields of stem cell biology, immunogenetics, transplantation, cell processing and immunotherapy. With the wider implications of the new therapies in mind, AlloStem has incorporated advisory committees of experts in law, ethics, social science and policy regulations, together with representatives of patients and donor organisations. This represents an interactive and complementary network that, unique to this field, combines the competence and the technical skills to achieve its ambitious goals.

A robust scientific leadership

The groups involved have excellent performance-related backgrounds in trans-European collaborative studies and have delivered significant clinical and scientific advances over a period of more than 20 years. For example, Professors Fred Falkenburg and Els Goulmy of the Leiden University Medical Centre in the Netherlands have made important contributions in demonstrating how donor cells, specific for genetic differences between donor and recipient, can be effective in eliminating leukaemia. Prof. Manuel Fernandez of the Hospital Puerta de Hierro in Spain is a leading expert in the use of different sources of stem cells for out-bone-marrow transplants. Professor Hermann Einsele from Wuerzburg University in Germany is, likewise, a leading expert in applying the techniques of immunotherapy to common viral diseases who, together with his Italian counterpart Professor Franco Locatelli at IRCCS San Matteo is developing therapies for the treatment of fungal diseases.


Forschungsschwerpunkte AG Prof. Dr. med. Ralph C. Bargou
Wissenschaftliche Schwerpunkte und klinische Programme

Bereits seit Jahren ist die molekulare und funktionelle Analyse von Defekten der Apoptose-, Zellzyklus-, und Signaling-Regulation in malignen Zellen und Tumoren ein wesentlicher Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe. Das Hauptziel dieser Arbeiten ist es, Zielstrukturen für die Entwicklung molekularer Therapieansätze zur Behandlung maligner Erkrankungen des lympho-hämatopoetischen Systems zu identifizieren. Wir verfolgen hierbei im wesentlichen zwei Strategien: Eine Strategie fokussiert auf die funktionelle Charakterisierung wachstumsrelevanter Signaling- und Apoptose-Pathways beim Multiplen Myelom, um so molekulare Targets für die Entwicklung pharmakologischer Therapieansätze mit sogenannten “small molecules“ zu identifizieren. Eine zweite Strategie verfolgt die Entwicklung antikörper-basierter Immuntherapieansätze zur Behandlung maligner B-Zell-Lymphome. Basierend auf diesen präklinischen Arbeiten werden bereits mehrere experimentelle Phase-I/II Studien durchgeführt, weitere Studien sind in Planung.

Signaling- und Apoptose Pathways beim Multiplen Myelom

Wir konnten bislang vier Signaling Pathways identifizieren (IL-6/STAT3, Ras/MAPK, Jagged/Notch und PI3K/Akt), die eine zentrale Rolle für das Überleben, die Proliferation und die Zytostatikaresistenz von Myelomzellen spielen. Des weiteren konnten wir zeigen, dass diese Pathways prinzipiell durch zwei verschiedene Mechanismen aktiviert werden können: zum einen durch das Knochenmark-“Microenvironment“, zum anderen durch onkogene Mutationen, wie beispielsweise ras Mutationen. Zurzeit planen wir klinische Phase-I/II Studien mit pharmakologischen Inhibitoren dieser Pathways (small molecules) zur Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidivierten Multiplen Myelom. In einem weiteren Projekt beschäftigen wir uns mit der Analyse von Apoptose- und Resistenzregulatoren wie dem p53/MDM2 Checkpoint und dem Y-Box Protein YB-1 beim Multiplen Myelom und anderen B-Zellneoplasien. Ziel ist es hier Therapiestrategien zu entwickeln, die auf die selektive und nicht-genotoxische in vivo Aktivierung p53-abhängiger und p53-unabhängiger Apoptose Pathways durch small compounds abzielen. Auch hier sind entprechende Phase-I/II Studien geplant.

Das Knochenmark-“Microenvironment“ als Ziel therapeutischer Intervention

Neben genetischen Aberrationen spielt das Knochenmark-“Microenvironment“ in der Pathogenese und in der Pathophysiologie des Mutiplen Myeloms eine zentrale Rolle. Entsprechend konnten wir und andere Gruppen zeigen, dass die Interaktion zwischen Myelomzelle und dem Knochenmark-“Microenvironment“ zur verstärkten Expression von Wachstumsfaktoren führt, die entweder direkt das maligne Wachstum von Myelomzellen stimulieren oder indirekt das Wachstum durch Induktion von Neoangiogenese stimulieren. Die Inhibition der Wechselwirkung zwischen Myelomzelle und “Microenvironment“ könnte daher einen viel versprechenden Ansatz zur Behandlung des Multiplen Myeloms darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass Derivate von Thalidomid mit der Interaktion zwischen Myelomzelle und “Microenvironment“ interferieren und so in präklinischen in vitro und in vivo Modellen Angiogenese und Tumorwachstum inhibieren können. In Phase-I und II Studien konnten bei Patienten mit refraktärem und rezidiertem Myelom Thalidomidderivate als Monotherapie eingesetzt Ansprechraten von 30-50% erzielen. Um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen und um Zytostatikaresistenz zu durchbrechen, führen wir z. Z. eine klinische Studie Studie mit dem Thalidomidderivat Lenalidomide in Kombination mit konventioneller Chemotherapie zur Behandlung refraktärer Myelompatienten durch. Diese Phase-I/II Studie wurde Anfang 2005 begonnen.

Antikörper-basierte Therapiestrategien

Unsere Arbeitsgruppe hat eine langjährige Tradition auf dem Gebiet der Entwicklung antikörper-basierter Immuntherapiestrategien zur Behandlung von Patienten mit malignen B-Zell-Lymphomen. So konnten wir in den letzten Jahren einen neuen rekombinanten bispezifischen single-chain Antikörper, bscCD19xCD3,  entwickeln und charakterisieren, der in präklinischen Modellen im Vergleich zu anderen bislang beschriebenen Antikörperkontsrukten eine deutlich höhere Anti-Lymphomaktivität aufweist. Dabei zeigte sich eine kostimulations-unabhängige T-Zell-vermittelte Tumorlyse bereits bei sehr geringen Konzentrationen und bei sehr geringem Effektor:Target Verhältnis. In verschiedenen Tiermodellen konnte ebenfalls eine extrem hohe Wirksamkeit beobachtet werden. Basierend auf diesen präklinischen Beobachtungen haben wir bereits eine Phase-I Studie zur Behandlung von Patienten mit refraktärem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom durchgeführt und abgeschlossen. Ausgehend von den dort erhobenen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten haben wir in 2004 eine Folgestudie begonnen. Um in Zukunft die Wirksamkeit antikörper-basierter Therapiestrategien zu verbessern, beschäftigen wir uns zur Zeit mit der Entwicklung so genannter Polyimmuntherapien. Durch die Kombination verschiedener Antikörperkonstrukte sollen hier verschiedene immunologische Effektormechanismen aktiviert werden (z. B. NK-Zellen, T-Zellen etc.), um so effektivere Ansätze zu entwickeln. Ein weiteres Projekt fokussiert auf die Induktion chronischer Inflammation im Tumorgewebe, um so die Rekrutierung und das Targeting der immunologischen Effektorzellen zu verbessern.